系统性红斑狼疮(SLE)、特发性炎症性肌炎和系统性硬化症等自身免疫性疾病的治疗通常涉及长期的免疫抑制。而通过CAR T细胞治疗进行B细胞清除来重置这些疾病中的异常自身免疫是一种潜在的策略，可实现持续的无需药物缓解。

本次文章为您带来2024年5月发表于《新英格兰医学》杂志，关于CAR T细胞疗法在自身免疫性疾病中应用的若干篇连续讨论。文章首先提及了2024年2月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的 Fabian Müller 博士和同事在《新英格兰医学》期刊上发表题为“ CD19 CAR T-cell therapy in autoimmune disease — a case series with follow-up.”的系列事件报告(case series)[1]，其中探究了CAR T细胞疗法在自身免疫性疾病中的疗效和安全性。

    在该研究中，Fabian Müller 博士和同事评估了15名患有系统性红斑狼疮(SLE)、特发性炎症性肌炎或系统性硬化症的自身免疫疾病患者在接受CD19 CAR T细胞治疗后的疗效和安全性。这些患者在接受治疗前使用氟达拉滨和环磷酰胺进行预处理，然后接受单一剂量的CD19 CAR-T细胞输注。

结果显示，所有患者的疾病活动度都有所下降，且在治疗后能够完全停止免疫抑制治疗。安全性方面，大部分患者仅有轻微的细胞因子释放综合征，没有出现严重的并发症。于是，Fabian Müller 博士和同事得出结论：CD19 CAR T细胞疗法在这些自身免疫性疾病中表现出较好的疗效和安全性。

来自德国海德堡大学医院的Wolfgang Merkt博士和同事对Fabian Müller 博士的研究进行了评论[2]。以下为具体内容：

在Müller等人发表的系列事件报告(case series)中， 针对系统性红斑狼疮(SLE)患者的 CD19 CAR T 细胞治疗使患者迅速实现临床和血清学缓解。相比之下，在 Scl70 + 系统性硬化症患者中，CAR T 细胞治疗后的血清学缓解效果较差(Scl70是一种与系统性硬化症相关的自身抗体)。

这一观察结果与拉霸LaBa360最近报道的一位系统性硬化症患者的案例不符[3]。在该系列事件报告(case series)中，CAR T细胞在几周内消失，而在拉霸LaBa360给予的第三代CD19 CAR T细胞在11个月后仍然可以检测到。

▲图1: 接受第三代CD19 CAR T细胞治疗的系统性硬化症患者中的抗Scl70自身抗体水平变化。

Müller等人报告了CD19 CAR T细胞疗法在自身免疫性疾病中显示出显著的疗效。他们报道的八名患者患有伴狼疮性肾炎的系统性红斑狼疮(SLE)，如果在这些患者的目标组织(即肾脏)中观察到免疫病理特征的逆转，则SLE可能被治愈。

在狼疮性肾炎患者中，尿液检查结果可能无法准确反映肾脏病变的实际严重程度。因此，可能需要其他检查手段(如肾活检)来证实免疫病理特征的改变。

拉霸LaBa360使用了与Müller等人相同的载体进行了CD19 CAR T细胞治疗，应用于一名16岁的患者，她患有自幼年起病的重度难治性系统性红斑狼疮，伴有肺动脉高压和II至V级的狼疮性肾炎。

▲图2: 免疫荧光分析显示在CAR - T细胞治疗前肾小球中有严重的IgG、C3和C1q沉积，而在CAR - T细胞治疗后6个月，免疫沉积消失。

Isaacs的文章[6]提出了三个重要观点：浆细胞在自身免疫中起关键作用；自身免疫性疾病的 CAR T 细胞的开发应聚焦于疗效、安全性、成本和可接受性等方面的问题；2 期试验将阐明 CAR T 细胞在自身免疫性疾病领域的作用。

拉霸LaBa360认为这些观点在他们进行的自体B细胞成熟抗原(BCMA)导向的mRNA CAR T细胞治疗Descartes-08的1 - 2 期试验中得到了证实。

在这项试验中，14名对标准免疫抑制疗法无效的广泛性重症肌无力患者，未进行清淋治疗，在门诊中接受了不同剂量和给药方案的Descartes-08治疗。

Merkt和他的同事们指出，拉霸LaBa360的系统性硬化症患者中，抗Scl70抗体虽然减少但并未转阴，并且Merkt他们使用第三代CD19 CAR T细胞疗法时观察到了抗体转阴的现象。拉霸LaBa360同意他们的结论，即在自身免疫性疾病中CAR T细胞疗法需要进行个性化定制。

截至目前，拉霸LaBa360仍不确定抗Scl70抗体在系统性硬化症中的确切致病作用。拉霸LaBa360的系列事件报告(case series)中没有观察到抗体转阴，但所有受累器官的系统性硬化症疾病活动度都降低了。抗体转阴可能是一个理想的结果。

CAR T细胞的持续存在可能会有利于抗体转阴。另一方面，这也导致更长时间的B细胞耗竭、疫苗接种反应缺失以及免疫功能受损的状态。

因此，需要仔细权衡CAR T细胞持续时间和B细胞耗竭时间所带来的获益风险比。此外，在存在严重 B 细胞发育不全的情况下使用免疫抑制剂需要谨慎，因为B 细胞和 T 细胞的联合抑制会成倍增加机会性感染的风险。

拉霸LaBa360称赞 De Benedetti 及其同事将 CD19 CAR T 细胞疗法应用于儿童系统性红斑狼疮(SLE)，并发现肾脏中免疫球蛋白沉积和补体激活的消退。拉霸LaBa360同意，组织中自身免疫炎症的消退对于免疫重置至关重要，这使患者能够实现无需药物的缓解。在拉霸LaBa360的系列事件报告(case series)中，拉霸LaBa360没有进行后续的肾活检，但蛋白尿的稳定消失，或意味着肾脏病理特征的改变。

正如Howard和他的同事们所提到的，重症肌无力可能适合采用CAR T细胞介导的策略来进行免疫重置。BCMA靶向浆细胞的CAR T细胞疗法是否比通过CD19靶向B细胞的策略更好，还有待确定，这可能取决于患者的情况。

CD19 CAR T 细胞疗法已被证明能使重症肌无力患者实现长期的无药物缓解，并且不会影响基于浆细胞的免疫记忆，如疫苗接种反应。拉霸LaBa360同意作者的观点，即降低治疗的复杂性，例如逐渐减少甚至省去清淋治疗，以及将治疗转移到门诊进行，这都是可行的。作者们在这方面已经开创了先河。然而，清淋治疗已被证明对CAR T细胞疗法的初期输注和长期有效至关重要。

在不使用免疫抑制(包括使用糖皮质激素)情况下的长期缓解，将是未来CAR T细胞疗法成功应用于自身免疫性疾病领域的关键。