DC细胞癌症疫苗和工作原理

DC细胞治疗性癌症疫苗技术的优势

肿瘤免疫应答的核心和基础，是获得理想的治疗性细胞疫苗的抗原递送载体。DC细胞可精准选择具有免疫原性的肿瘤或病毒抗原，相关疗法安全性好，精准性高。同时，DC细胞可诱导,、激活抗原特异性T细胞, 并产生长效的记忆性T细胞。同时，DC细胞还能在体内与NK细胞相互激活，强化抗肿瘤功效。

在疫苗领域，DC细胞作为细胞疫苗的载体，可以加工递呈多种肿瘤或病毒抗原，并表达强大的免疫佐剂分子。在一些晚期癌症如白血病、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、肾细胞癌和胰腺癌的治疗中，DC治疗性疫苗已表现出良好的临床功效。

近年来，一些研究还将DC疫苗与化疗、放疗、靶向治疗或PD1抗体联用，以最大限度地发挥其治疗潜力。长期的临床研究中，DC疫苗疗法的安全性已被公认，其与CAR-T和TCR-T细胞疗法不同，不会导致严重的细胞因子释放综合征、“脱靶”毒性、移植物抗宿主病(GVHD)等毒副反应。

因此，DC细胞被广泛用于癌症免疫治疗的研究中。目前DC细胞已在临床上应用了30年，已完成或正在进行的注册临床试验超过300项，旨在探索其增强抗肿瘤免疫的能力。

同时，全球已有四款DC细胞癌症疫苗获批上市。因该治疗技术具备出色的安全性记录、患者获益数据众多，德国，日本已将其作为医疗技术类产品实施管理，便于临床应用。

DC细胞癌症疫苗安全性, 有效性获得认可

美国批准Dendreon公司自体DC细胞治疗性疫苗（Provenge）上市，治疗晚期前列腺癌；

韩国批准称作CreaVaxRCC的自体MoDC疫苗用于转移性肾细胞癌治疗；

巴西批准异体DC肿瘤疫苗Hybricell用于晚期黑色素瘤和肾细胞癌治疗；

印度批准基于DC细胞免疫产品APCEDEN上市，主要针对四种癌症征兆：前列腺、卵巢、结直肠和非小细胞肺癌；

2018年4月，顶级期刊《Science》刊登关于宾夕法尼亚大学应用DC细胞疫苗治疗晚期卵巢癌文章。数据显示，25名卵巢癌晚期患者中，经DC疫苗治疗后，患者2年总生存率达到100%，其中1名患者在停止治疗后5年时间内未复发，达到临床治愈效果。

2022年， JAMA期刊公布的美国Northwest公司的脑胶质瘤三期临床数据公布，显示五年生存率大幅提升

DC细胞的工作原理

DC细胞与T细胞相互作用，导致T细胞激活，并分化成HLA限制性，抗原特异性的细胞毒T细胞 (CTL)。DC细胞不仅通过HLA/抗原肽复合物，作用在对应T细胞的受体上 ，激活第一信号通路，而且再通过细胞表面的活化分子，如CD80，CD70，4-1BBL，OX40L等，作用在T细胞上对应的受体，如CD28，CD27，4-1BB，OX40，从而导致多重活化信号的传递。这些相互作用原理，对激活T细胞必不可少。

在机体内，DC细胞激活T细胞的过程可分为几个重要环节。首先，成熟活化的DC细胞标志是高表达MHC-II类分子，在人源DC细胞上，即为HLA-DR，-DP，-DQ等分子。这类HLA-II类分子可递呈多肽抗原，用于激活CD4+ T细胞。其次，活化的DC细胞高表达细胞表面活化分子如CD80，其作用于T细胞表面分子CD28上，从而激活T细胞的第二条信号传递通路。除CD80外，活化的DC细胞还高表达CD86，CD70，4-1BBL，OX40L，GITRL，ICOSL等活化分子，作用于T细胞表面的对应分子如CD28, CD27，4-1BB，OX40，GITR，ICOS等。这些辅助性的信号通路，对T细胞的扩增以及分化成不同的效应性T细胞起着重要作用。DC细胞还可以通过释放细胞因子如IL-15，IFNγ等，促进T细胞扩增活化。当CD4+ T细胞被激活后，可极大程度的激活CD8 T细胞，诱导T细胞扩增以及分化成抗原特异性的细胞毒效应T细胞，从而实施对靶细胞的杀伤。

常规DC细胞制备方法

血液原代 cDC来源的细胞数量极为稀少，在单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMC)中占比不足1%。且为终极分化的细胞，无法在体外规模化扩增。因此，原代DC细胞难以满足临床研究和应用的需求。

单核细胞 (monocyte) 在PBMC中占比10%，选用单核细胞来实现在体外实验中转化为DC，成为现今常用的技术路径，这也被称为单核细胞来源的DC (monocyte-derived dendritic cells, MoDC) 。目前，用于癌症治疗的DC细胞疫苗，通常采用MoDC来制备。而在GMP条件下制备MoDC的方法，称之为常规DC细胞制备方法。

但这种方法存在诸多技术难点，如常规DC细胞数量少，活性低，抗原负载效率低，淋巴结归巢能力欠佳以及主要诱导并扩增CD4 T细胞，突破这些技术瓶颈，已成为生物科技领域研究的热点。

血液DC细胞的类型
第一类 cDC1亚群，又被称为常规DC1，是CD141+CLEC9A+经典/髓样DC细胞。【CD11c^low/HLA-DR+/CD141+/XCR1+/CLEC9A+/DEC205+/IRF8】
第二类 cDC2亚型，表现为CD1c+的经典/髓样DC细胞。 【CD11c+/HLA-DR+/CD1c+/ CD11b+/CD172a+/CD1a+ (migratory)/CD14】
第三类 pDC亚型,，也即CLEC4C+CD123+的浆细胞样DC细胞。 【CD11c-/HLA-DR^low/CD123+/CD303+(CLEC4C+)/CD304+/CCR2+/CXCR3+/lFNalpha】

常规DC细胞制备方法
单核细胞衍生的DC细胞(Monocyte-derived DCs,MoDC)随后还需要负载肿瘤抗原。肿瘤抗原进入MoDC细胞后会被加工处理以产生有免疫原性的多肽，此类多肽与MoDC上的HLA分子相结合形成多肽/HLA复合物并转移到细胞表面。之后，负载抗原的DC细胞可驯导幼稚型T细胞转变成抗原特异性效应T细胞。